La consulenza genetica è il processo comunicativo attraverso il quale i pazienti affetti da una malattia geneticamente determinata, o i loro familiari, ricevono informazioni relative alle caratteristiche della malattia stessa, alle modalità di trasmissione, al rischio di ricorrenza e alle possibili terapie, incluse le opzioni riproduttive che sono pertinenti alla loro condizione.

La consulenza genetica prenatale è l’insieme di colloqui che una coppia a rischio di malattia genetica documentata (cromosomica o molecolare) effettua con il genetista al fine di acquisire informazioni che consentano loro di decidere in merito all’esito della gravidanza (interruzione o prosecuzione).

La consulenza prenatale indirizza verso l’utilità di test diagnostici prenatali e sulla loro epoca e informatività. Le coppie che hanno un figlio o un membro della famiglia con una malattia ereditaria e sono esse stesse ad alto rischio, hanno avuto a disposizione nel recente passato le seguenti alternative per ridurre il rischio:
1.astenersi dall’avere bambini e optare per un’adozione;
2.accettare il rischio;
3.optare per l’uso di tecniche di Procreazione Medicalmente Assistita (PMA), utilizzando ovociti di un donatore;
4.sottoporsi a diagnosi prenatale.

La diagnosi prenatale (villocentesi o amniocentesi) permette l’identificazione di anomalie genetiche, entro le prime 10-16 settimane di gravidanza, in coppie a rischio di trasmettere una malattia genetica alla prole. Entrambe queste procedure prevedono il campionamento di cellule fetali, dalle quali verrà estratto il DNA per effettuare l’analisi di mutazione di specifici geni e/o la determinazione del cariotipo fetale.
Villocentesi - i villi sono i piccolo tentacoli che l’uovo fecondato emette quando raggiunge la cavità uterina, quindici giorni dopo il concepimento. Sotto controllo ecografico si infila un ago nell’addome della donna e si raggiunge la zona dei villi, e si prelevano circa 2-3 cc aspirandoli con una siringa. L’esame è indolore e non occorre anestesia. Viene eseguito alla 12-13a settimana di gestazione. Ha un rischio di aborto max del 2%. Con questo esame è possibile eseguire la conta dei cromosomi e valutare se sono di forma corretta: dà indicazioni sulla presenza di eventuali malattie cromosomiche e sul sesso del nascituro.
Amniocentesi - è l’esame più conosciuto e collaudato. Con esso sono possibili tutte le indagini sul feto: dalla mappa cromosomica, allo studio mutazionale, allo studio di molte funzioni metaboliche (condotte sul liquido amniotico), al valutare se il sistema nervoso del feto si sta sviluppando correttamente (dosando l’alfa-feto-proteina). Viene eseguito intorno alla 15-17a settimana: sempre sotto controllo ecografico, si prelevano 10-20 cc di liquido amniotico. Il rischio di aborto è molto basso (0,4%-1%).

Bisogna anche ricordare un’altra possibilità che potrebbe interessare le coppie che nutrono convinzioni personali contrarie all’aborto della gravidanza in cui fosse diagnosticata la malattia che ricorre in famiglia. Si tratta di una procedura complessa, chiamata “Diagnosi Genetica Preimpianto”. Attualmente essa è disponibile per le coppie di portatori di malattia genetica (che sono in larghissima maggioranza fertili) solo in centri specializzati all’estero, in quanto in Italia la Legge 40/2004 la ritiene indicata solo quando la coppia è infertile.

La Diagnosi Genetica Preimpianto (PGD) rappresenta una nuova metodologia, complementare alle tecniche di diagnosi prenatale, che permette di identificare la presenza di malattie genetiche o di alterazioni cromosomiche in embrioni in fasi molto precoci di sviluppo, generati in vitro da coppie a elevato rischio riproduttivo, prima del loro impianto in utero.
La procedura di PGD si basa sull’analisi genetica del primo globulo polare (1PB), che permette di identificare, in donne portatrici di una malattia genetica, quegli ovociti che, all’analisi genetica, non presentano la specifica mutazione genetica. Infatti, poiché l’1PB (che è una specie di “appendice” dell’ovocita, molto fragile e che comunque si elimina in poche ore) possiede un assetto genetico speculare a quello dell’ovocita, se esso presenta la mutazione materna, ne consegue che l’ovocita risulterà normale e viceversa.
Con questa modalità (sulla cui legalità secondo la normativa vigente non vi è chiarezza assoluta) solo gli ovociti normali (ossia senza la mutazione materna) saranno poi fecondati con gli spermatozoi paterni mediante fecondazione assistita in vitro. In tal caso, gli embrioni ottenuti potranno essere, al massimo, portatori della malattia (se lo spermatozoo conteneva la mutazione paterna), ma non saranno mai affetti dalla malattia.
La modalità dell’1PB non è utile per le malattie autosomiche dominanti trasmesse dal ramo paterno. Inoltre l’analisi dell’1PB è soggetta a dei limiti: si ritiene infatti che essa possa arrecare potenziali danni alla cellula uovo, che possa essere informativa solo in parte (causa gli scambi di informazione genetica quando i due cromosomi fratelli si separano) e debba avvenire in tempi strettissimi per poter essere efficace.
In più, talora la procedura richiede una successiva analisi (mediante analisi del secondo globulo polare, detto 2PB, che è più invasiva, ma più sicura in termini di risultati). Tuttavia siccome il 2PB viene espulso dall’ovocita circa 16 ore dopo la fecondazione, tale procedura non è utilizzabile in Italia poiché la Legge 40/2004 obbliga il trasferimento simultaneo in utero di tutti gli ovociti fertilizzati (zigoti), rendendo inutile la diagnosi del 2PB.

L’ambulatorio di fisiopatologia respiratoria, che intende seguire pazienti con patologie neuromuscolari, dovrebbe essere strutturato nel seguente modo, utilizzando tecniche e strumenti, raccomandati dalle principali linee guida internazionali, con una graduazione successiva nel tempo.

I medici che monitoreranno il paziente nel tempo dovranno avvalersi di una serie di strumenti quali:
Spirometro, con possibilità di eseguire la misurazione dei volumi polmonari statici e dinamici, ed, eventualmente, la diffusione della CO ed altri test di controllo del “drive” respiratorio;
Spirometri portatili;
Emogasanalizzatore;
Pulsiossimetro portatili e trans-telefonici;
Capnometri.

I terapisti della riabilitazione dovrebbero essere particolarmente preparati all’utilizzo di tecniche di disostruzione bronchiale con l’ausilio di macchine (cough assist, Pegaso ecc.) o con altri mezzi quali il pallone AMBU, e l’uso di tecniche manuali.

I medici dell’ambulatorio dovrebbero essere in grado di utilizzare ventilatori meccanici con tecniche non invasive in grado d sopperire al lavoro respiratorio che il paziente, a causa del suo deficit muscolare, non è in grado di svolgere.

E’ propria delle patologie neuromuscolari, la possibilità di andare incontro, durante l’età evolutiva, e più avanti nel tempo, ad un’insufficienza respiratoria causata il più delle volte da un’ipoventilazione alveolare (scarsità d’aria nelle zone più profonde del polmone), con conseguente ipercapnia (aumento dell’anidride carbonica nel sangue).
In questi casi la sola ossigenoterapia (utilizzo di un’aria più ricca d’ossigeno) è inefficace e talvolta pericolosa, perché non solo non corregge l’ipercapnia, ma spesso la peggiora.
In relazione alle necessità individuali il supporto ventilatorio può variare dalla sola ventilazione notturna mediante maschera nasale, alla ventilazione meccanica 24 ore/die tramite tracheotomia.
Le tecniche non invasive richiedono, chiaramente, la collaborazione del paziente e hanno un uso limitato negli infanti (primi 12 mesi di vita) e nei bambini piccoli.
Per avere un’adeguata ventilazione spontanea, la forza dei muscoli respiratori e il “drive” centrale (la guida del cervello), deve essere in grado di sostenere il carico meccanico respiratorio.
Un aumento di questo ultimo o una riduzione dei primi due, spostano l’equilibrio forza muscolare-carico respiratorio a favore del carico, che deve essere riequilibrato con l’utilizzo di un ventilatore.
Dopo gli otto anni la funzione del sistema respiratorio è simile agli adulti. In precedenza i bambini sono maggiormente predisposti all’insufficienza respiratoria cronica ipercapnica, a causa della differenza di controllo del sonno e del respiro, delle caratteristiche meccaniche del sistema respiratorio e della forza e resistenza allo sforzo muscolare.

Due possibili situazioni possono portare il bambino e l’adulto alla ventilazione meccanica domiciliare:
1.Impossibilità a svezzarsi dalla ventilazione meccanica, iniziata per trattare un’insufficienza respiratoria acuta.
2.In elezione per ridurre l’incidenza d’episodi d’insufficienza respiratoria acuta e/o per migliorare la qualità di vita di un paziente affetto da insufficienza respiratoria cronica.

Le condizioni che portano a ventilare un paziente in elezione, sono rappresentate dai seguenti elementi:
1.Ipercapnia diurna (mal di testa, sonnolenza, dimagrimento).
2.Presenza di sintomi d’ipoventilazione notturna associati a sindrome restrittiva e/o evidenza strumentale d’ipoventilazione notturna (pulsiossimetria, polisonnografia).

Le linee guida internazionali più importanti sono quelle emanate nel 2004 dall’ENMC (European Neuro-Muscolar Centre) e dall’ATS (American Toracic Society).
Le prime prendono in considerazione tutte le patologie neuro-muscolari che insorgono in età pediatria eccetto la SMA I e la Distrofia di Duchenne (DMD), le seconde si riferiscono solo alla DMD ma, a detta degli autori, possono essere estese alle altre patologie neuromuscolari.

La valutazione del paziente affetto da patologia neuromuscolare deve includere l’anamnesi, l’esame obbiettivo, le misure della funzione respiratoria, dell’efficacia della tosse, e la valutazione dei disturbi notturni del sonno.

L’ENMC raccomanda nei pazienti con patologia neuromuscolare > 5 anni la misura del FVC (capacità vitale forzata) in posizione seduta una volta l’anno.
Quando il FVC è inferiore all’80% del predetto è indicata l’esecuzione dell’esame anche in posizione supina per valutare la debolezza del diaframma.
Se il FVC è maggiore del 60% del predetto il rischio d’ipoventilazione è basso, se invece è minore del 40% del predetto o se c’è una debolezza del diaframma, c’e un significativo rischio d’ipoventilazione.
Si raccomanda di rivalutare ogni 4 mesi il FVC se inferiore al 60% del predetto.

Misure di MIP e MEP (massime pressioni espiratorie ed inspiratorie) per controllare la forza dei muscoli.

Si raccomanda l’esecuzione di una saturimetria notturna annuale quando il FVC e sotto il 60% o più spesso se il FVC è sotto il 40% (forse in questi casi sarà utile rivalutare la saturimetria ogni 6 mesi).
Nei pazienti piccoli dove non si riesce a valutare la FVC, la MIP e la MEP sarà utile una pulsiossimetria una volta l’anno.

E’ utile valutare segni e sintomi che indichino la compromissione della funzione respiratoria. I segni e i sintomi da escludere saranno i seguenti:
dispnea in posizione supina
frequenti infezioni polmonari
ritardo di crescita (monitorare il peso e l’altezza)
sintomi d’ipoventilazione notturna: sonnolenza, mal di testa, nausea, astenia, scarso appetito, frequenti risvegli notturni, frequenti cambi di posizione durante la notte, ridotto livello di concentrazione, cattivo umore, frequenti sonnellini durante il giorno ecc.
comparsa di cianosi durante l’attività fisica e l’alimentazione
L’ipoventilazione notturna di solito precede l’ipoventilazione diurna e l’ipercapnia (aumento dell’anidride carbonica nel sangue), ma talvolta i segni e sintomi possono essere assenti anche in presenza d’ipoventilazione notturna accertata strumentalmente.

E’ raccomandata l’emogasanalisi quando:
FVC inferiore al 40%
Saturimetria notturna significativamente alterata
Sintomi di disfunzione respiratoria
Infezioni acute delle vie aeree
Infezioni delle basse vie ricorrenti

Nei casi in cui la pulsiossimetria non è dirimente in presenza di segni e sintomi d’ipoventilazione è utile la polisonnografia possibilmente associata a monitoraggio della CO2 transcutanea e di fine espirazione.

L’ATS consiglia nei pazienti affetti da DMD un controllo una volta l’anno prima dell’uso obbligato della sedia, poi due volte l’anno e in ogni modo dopo il compimento del 12 anno di vita.
Andranno poi rivalutati più spesso, quando richiedono assistenza alla tosse o ventilazione meccanica.

Per quello che riguarda lo studio dell’efficacia della tosse, è raccomandata la misura del picco di flusso espiratorio della tosse (PCEF) una volta l’anno e durante episodi d’infezione respiratoria. In caso di PCEF inferiore a 270 l/m (4,5 l/sec) o MEP inferiore a 60 cmH20, è indicato l’addestramento a tecniche di mobilizzazione delle secrezioni (fisiokinesiterapia respiratoria, drenaggio Eltgol, terapia percussionale, insufflazione assistita con AMBU o con ventilatore, assistenza manuale della tosse). Nel caso in cui il PCEF scende sotto il 160 l/m (2,5 l/sec) è indispensabile l’utilizzo dell’insufflatore/essuflatore meccanico.

L’ENMC considera indicazione alla NIV (ventilazione non invasiva) inizialmente solo notturna nei casi in cui si presenti una o più di queste situazioni:
Ipercapnia (PaCO2 maggiore di 45 mmHg) diurna sintomatica
Ipoventilazione notturna sintomatica, definendo ipoventilazione notturna la presenza di una PaCO2 maggiore o uguale a 50 mmHg per almeno il 50% del sonno oppure la presenza di sintomi associati a desaturazioni notturne inferiori all’88% per più di cinque minuti consecutivi.
Presenza di FVC inferiore al 50% associato a sintomi d’ipoventilazione
La presenza d’ipercania diurna o notturna senza sintomi richiede una strettissima sorveglianza. In questi pazienti può essere iniziata una NIV valutando caso per caso.
La presenza di frequenti infezioni respiratorie durante l’anno (maggiori di 3) deve far prendere in considerazione la NIV

A mio parere la presenza d’ipercapnia diurna, valutata con un’emogasanalisi, anche in assenza di sintomi dovrebbe porre indicazione alla NIV. Inoltre ritengo più completa la valutazione della pulsiossimetria che prevede un taglio sotto il 90% per più di cinque minuti consecutivi, o per più del 10% del totale del monitoraggio.

Sarà necessario fare una serie di controlli specialistici che rientrano tra quelli raccomandati dalle principali linee guida come schematicamente riportato sotto.

Ritengo che l’accoglimento di questo protocollo da parte vostra possa essere utile a chiarire alcuni aspetti della patologia e ad avere una traccia del lavoro da svolgere nel tempo.
Possa essere inoltre un testo sul quale riflettere per porre domande ai medici e ai terapisti in maniera più specifica non potendo trattare, per evidenti motivi, nel dettaglio tutte le patologie con le loro particolarità.